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编 委 会
主 编
童 涌
副 主 编
陈源源 董元舒 张政希 韩 婷 董运海
编 委
（以汉语拼音为序）
陈进寰 范 洁 李 丽 牛艳山 钱学敏 秦 冲
邱佳俊 吴珊珊 谢国秀 杨 芳 张 宾
编 写 者
（以汉语拼音为序）
陈 君 陈 平 陈丝雨 丁海洋 杜 蓉 杜玉琪 巩 丽
黄唤唤 纪汪溟 贾明媚 赖燕燕 李欣喜 刘 琳 刘 楠
刘 欣 刘春阳 罗序成 缪兆瑞 彭 杰 朴晓宇 史翠萍
唐 苏 田妮娜 王革玲 武鲁茜 徐令怡 薛 泉 杨 波
杨大国 易梅芳 张子涵 赵翔宇 庄旻敏
内容简介
本书为生物制品外源因子污染检测及病毒安全性评估的专业书籍。书中概述了生物制品的定义、分类，以及生物制品生物安全监管的重要性，详细介绍了生物制品在临床研究和上市申请中的生物安全监管要求，包括真核细胞库和菌种库的检定、生产过程中未加工收获液外源因子检测，以及生产工艺病毒清除研究等关键环节。外源因子检测是本书的核心内容之一，书中系统阐述了病毒、支原体、细菌真菌和分枝杆菌的检测方法，包括体外培养法、动物体内接种法、透射电镜法等技术，并以单克隆抗体为例，详细介绍在生物制品开发和生产过程中如何利用不同技术，实施生物安全检测策略。同时，书中还分别讨论了生物制品研发过程中的生物安全检测策略、上市产品的生物安全检测，以及病毒清除能力验证与评估。细胞和基因治疗产品逐渐成为生物技术行业新焦点，书中特别关注了这类产品相关的生物安全问题。此外，书中详细介绍了PCR、NGS和冷冻电镜等技术在外源因子检测及生物医药中的应用。最后，本书通过回顾历史上重大的外源因子污染事件，对生物制品外源因子检测与病毒安全性评估的质量风险管理进行了深入讨论和展望，为生物制品行业的生物安全评估提供了全面的参考和指导。
序言
近年来，生物制品行业正经历着颠覆性的技术革新。以单克隆抗体为代表的基因工程重组药物已进入成熟期，2024年全球药物销售统计数据显示，抗体类生物制品已占据十大畅销药物半壁江山。伴随新靶点发现速度不断加快、愈来愈多复杂分子进入临床试验，生物制品生产工艺难度及复杂度持续提升，从而对制品的质量控制提出了全新的挑战。与此同时，细胞治疗、基因治疗以及核酸药物等创新疗法相继进入产业化上市阶段，这类具有突破性技术特征的制品对传统生物安全性评价体系提出了前所未有的新要求。在此背景下，作为生物制品质量保证体系核心要素，外源因子检测与病毒安全性评估正面临着技术与监管要求的双重挑战。
纵观生物制品全生命周期，从早期研发到商业化生产，外源污染物控制和病毒安全性评估始终是质量保证体系的重要基石之一。人类对生物安全风险认知的演进始终遵循科学发展的普遍规律：从一无所知到若有所悟，从一知半解到系统认知，在形成共识和否定之否定中实现螺旋式进化。对外源因子的认知能力的提升，是研究者与微生物世界复杂性和未知性永恒博弈的结果。从早期的微生物限度检查到如今融合了细胞生物学、分子生物学、生物信息学的多维检测体系，每一次技术革新都带来对未知领域全新的认知，也带来行业共识的渐进式覆盖和完善。行业共识的形成和演进，本质上是一个持续的、不断修正自我认知的自然发展过程。
1990年，由美国、日本、欧共体三方的药品监管部门和行业协会共同发起组建人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH），这成为将协调行业共识向全球药品监管标准化转化的制度性实践。ICH指导原则Q5A关于病毒安全性评估及Q5D关于细胞基质来源和鉴定的历次修订，系统地记录了业界对外源因子检测和病毒安全性评估的认知进化轨迹，为形成技术共识的全球化整合提供了指导性框架。2017年，我国加入ICH，国内药品质量监管体系随之开始了深度融入国际标准的历史性跨越。这一进程既对本土企业技术标准和质量管理体系提出了革新要求，又为我国生物医药产业参与全球价值链重构提供了战略契机。2023年以来，越来越多的国内生物制药企业通过跨境上市、国际授权及战略合作等路径融入全球市场，中国创新药在国际舞台大放异彩，生物制品外源因子检测与病毒安全性评估则成为企业国际化进程中不可或缺的准入门槛之一。在ICH指导框架约束下，建立国际认可的质量保证与控制体系正逐步转化为行业规范化共识。本书的编纂正是根植于这一全球标准化技术变革的宏观背景。
本书力求以严谨的学术态度探讨科学问题。在设计上，特别关注知识框架搭建的系统性和完整性；在内容呈现上，注重理论结合实际，着力提升实践指导价值。在ICH指导原则的基础上，本书梳理了不同国家和地区的法规要求，结合编写者团队多年行业经验进行解读以求形成共识。除了阐述理论体系，每章均有一定篇幅介绍检测技术的实践应用场景、技术实施要点。在本书第二、第三、第四章中，编写者对病毒、支原体、细菌和真菌等外源因子的生物学特性、潜在危害及检测方法进行了系统分类阐述。基于上述分类及生物制品的工艺特点，第五章以单克隆抗体产品为例，对生物制品研发过程中外源因子检测和病毒安全性评估策略作了专题论述。针对上市产品具有高风险的特征，编写者结合国际通用技术要求，专辟第六章系统地描述上市产品生物安全性检测的关注点、风险点及发展趋势。鉴于生产工艺的病毒清除能力对保障生物制品病毒安全性至关重要，第七章深度解析了不同工艺的病毒清除能力，并对实验设计和执行要点作了详细说明。对于新技术领域，如细胞基因治疗的外源因子检测与病毒安全性评估，以及下一代测序等新技术的应用，编写者分别在本书第八、第九、第十和第十一章进行了详尽的阐述。质量管理体系对生物制品外源因子检测与病毒安全性评估结果的科学性、准确性极为关键，且行业共识及监管共识还在逐步形成和修正中，因此第十二章对不同质量体系的质量要素进行了对比，对核心逻辑进行拆解和分析，并结合实例作了详细介绍，期望为我国生物医药企业和第三方检测机构迅速与国际共识接轨提供参照。第十三章中，编写者对生物制品外源因子污染历史事件进行回顾并对行业趋势作了展望，期望在提升本书可读性的同时，对读者更直观地了解生物安全的风险有所助益。
编写者深知人工智能（Artificial Intelligence，AI）的浪潮即将深度影响本书所涉及领域，随之而来的创造性破坏（Creative Destruction）必将引发深层次的行业演进甚至重构。尽管编写者团队已在特定领域取得了一些开创性成果，但这极有可能仍停留在沧海一粟的认知上。怀揣敬畏之心，踌躇再三，编写者还是决定不以管中窥豹的方式探讨AI的前瞻性应用。毫无疑问，这部分的缺失或将是本书遗憾之一，编写者希望这一留白可以带给业内同行更多的思考空间。
本书的编写者均有十年以上行业实践经验，期冀本书为生物制药领域从业者提供一定的专业性参考，或作为医学、药学相关的高等院校高年级本科生和研究生的专业课程用书。然囿于编写者的认知局限与行业共识的动态发展，疏漏之处在所难免，期盼业界同仁批评斧正。打造国际认可的质量标准、培育质量文化、促进形成行业共识乃编写者初衷。万变不离其宗，安全的药物才是对人类健康最根本的守护。
童涌
2025年8月
第 一 章 概 述
1.1 人用生物制品外源因子污染风险 / 001
1.1.1 人用生物制品及其发展 / 002
1.1.2 生物制品外源因子污染来源及代表性事件 / 004
1.2 生物制品临床研究和上市申请中的生物安全质量
要求 / 007
1.2.1 临床研究申请的/ 008
1.2.2 上市申请的生物安全质量要求 / 012
1.3 生物制品生物安全控制策略 / 013
1.3.1 细胞系和其他原材料外源因子控制及检测 / 013
1.3.2 关键工艺步骤外源因子控制及检测 / 015
1.3.3 下游工艺病毒清除能力的验证与评估 / 016
第 二 章 病毒检测
2.1 病毒概述 / 018
2.1.1 病毒的基本结构与分类 / 019
2.1.2 病毒的生命周期 / 024
2.1.3 病毒传播途径的多元化 / 029
2.2 生物制品的病毒检测策略 / 030
2.3 外源病毒因子的筛查 / 032
2.3.1 体外培养法检测外源病毒因子 / 032
2.3.2 动物体内接种法检测外源病毒因子 / 050
2.3.3 透射电镜检测外源病毒因子 / 061
2.4 特异性病毒检测 / 070
2.4.1 牛源和猪源病毒的检测 / 071
2.4.2 鼠源病毒的检测 / 079
2.4.3 人源病毒的检测 / 085
2.4.4 猴源病毒的检测 / 089
2.5 逆转录病毒检测 / 091
2.5.1 逆转录病毒检测的法规依据和检测方法 / 092
2.5.2 逆转录酶活性检测 / 093
2.5.3 透射电镜检测 / 095
2.5.4 感染性逆转录病毒检测 / 099
第 三 章 支原体检测
3.1 支原体概述 / 109
3.1.1 支原体的分类 / 109
3.1.2 支原体的形态与结构 / 110
3.1.3 支原体检测方法 / 113
3.2 支原体检测培养法——直接培养法和指示细胞
培养法 / 113
3.2.1 支原体检测培养法的法规依据和要求 / 114
3.2.2 支原体检测培养法检测原理及方法设计要点 / 116
3.2.3 支原体检测培养法结果与判定 / 124
3.2.4 支原体检测培养法方法确认与验证 / 125
3.3 支原体检测——PCR 法 / 126
3.3.1 支原体PCR 法的法规依据 / 127
3.3.2 支原体PCR 法检测原理及设计要点 / 129
3.3.3 方法验证用菌株质量控制要求 / 133
3.3.4 PCR 法方法学验证 / 137
3.3.5 市售支原体PCR 法检测方法性能比较 / 141
3.4 螺原体检测 / 144
3.4.1 螺原体检测培养法 / 144
3.4.2 螺原体检测PCR 法 / 147
第 四 章 细菌真菌检测
4.1 生物制品细菌真菌检测的概述 / 151
4.1.1 生物制品生产用原辅料的微生物控制 / 151
4.1.2 细胞基质的微生物控制 / 152
4.1.3 生物制品原液生产过程中的微生物控制 / 153
4.1.4 生物制品制剂生产过程中的微生物控制 / 156
4.2 无菌检测 / 156
4.2.1 检测要求 / 157
4.2.2 方法适用性试验 / 157
4.2.3 供试品检测 / 159
4.2.4 结果与判定 / 161
4.2.5 快速微生物检测法 / 163
4.3 微生物负载检测 / 165
4.3.1 检测要求 / 166
4.3.2 方法适用性试验 / 167
4.3.3 供试品检测 / 171
4.3.4 结果与判定 / 173
4.4 分枝杆菌检测 / 173
4.4.1 法规依据 / 174
4.4.2 分枝杆菌检测——培养法 / 176
4.4.3 分枝杆菌检测——PCR 法 / 179
第 五 章 单克隆抗体药物开发和生产中的生物安全
检测策略
5.1 单克隆抗体药物的开发和生产过程 / 182
5.2 抗体产品开发和生产过程中的外源因子检测 / 184
5.2.1 MCB 的外源因子检测 / 185
5.2.2 WCB 的外源因子检测 / 190
5.2.3 EOPC 的外源因子检测 / 191
5.2.4 UPB 的外源因子检测 / 192
5.2.5 DS 和DP 的外源因子检测 / 194
5.3 抗体产品的病毒清除验证 / 194
第 六 章 上市后生物制品生物安全质量要求
6.1 上市后生物制品生物安全质量要求的变迁 / 196
6.2 上市后生物制品外源因子风险及质控要求 / 199
6.3 上市后生物制品生物安全检测的风险控制 / 200
6.3.1 方法灵敏度 / 201
6.3.2 方法专属性 / 202
6.3.3 方法检测范围 / 204
6.3.4 阳性结果调查 / 205
6.4 上市生物制品生物安全快速检测方法的应用探索 / 205
6.4.1 核酸扩增技术（NAT）的应用探索 / 206
6.4.2 下一代测序（NGS）技术的应用探索 / 207
第 七 章 生物制品生产工艺病毒清除能力验证与病毒
安全性评估
7.1 病毒清除验证概述 / 210
7.1.1 病毒清除验证法规依据 / 210
7.1.2 不同类型生物制品病毒清除验证的法规解析 / 212
7.2 病毒清除工艺 / 219
7.2.1 工程细胞来源制品病毒清除工艺 / 219
7.2.2 组织或体液来源制品病毒清除工艺 / 237
7.2.3 病毒载体类基因治疗产品病毒清除工艺 / 239
7.2.4 病毒清除工艺设计 / 242
7.3 病毒清除验证设计和执行要点 / 245
7.3.1 基于风险评估的病毒清除验证设计 / 245
7.3.2 病毒清除验证取样要求 / 253
7.3.3 预实验 / 253
7.3.4 病毒加标实验及其设计 / 255
7.3.5 病毒检测方法 / 258
7.3.6 病毒清除验证的影响因素 / 261
7.3.7 病毒清除验证结果的解读 / 266
7.3.8 病毒清除再验证 / 269
7.4 病毒清除验证的发展趋势 / 270
7.4.1 连续生产工艺病毒清除验证 / 271
7.4.2 先验知识及平台验证在病毒清除中的应用 / 276
第 八 章 细胞与基因治疗（CGT）产品的生物安全控制
策略
8.1 CGT 产品及其生产工艺概述 / 281
8.1.1 基因治疗产品及其生产工艺 / 281
8.1.2 细胞治疗产品及其生产工艺 / 288
8.2 CGT 产品生物安全控制中的挑战与应对策略 / 291
8.2.1 CGT 产品生物安全控制的考量 / 291
8.2.2 原材料的外源因子检测 / 294
8.2.3 生产过程中的外源因子检测 / 307
8.2.4 生产工艺病毒清除能力的评估 / 317
第 九 章 PCR 技术在外源因子检测中的应用
9.1 PCR 技术发展历史 / 318
9.2 PCR 法在生物制品外源因子检测中的应用 / 322
9.2.1 法规依据 / 322
9.2.2 与其他外源因子检测方法的比较 / 323
9.2.3 PCR 实验的实操要点 / 324
9.3 TaqMan 探针法qPCR 在外源因子检测中的应用 / 332
9.3.1 方法设计要点 / 333
9.3.2 结果分析 / 337
9.4 方法验证 / 338
9.4.1 验证要求 / 338
9.4.2 验证参数 / 339
9.5 交叉污染控制 / 340
第 十 章 NGS 技术在外源因子检测中的应用
10.1 NGS 技术平台及其原理 / 343
10.1.1 短读长测序技术平台 / 345
10.1.2 长读长测序技术平台 / 347
10.2 NGS 技术在生物制品外源因子检测中的应用 / 348
10.2.1 NGS 技术在外源病毒检测中的应用及法规依据 / 348
10.2.2 外源病毒的检测策略 / 351
10.3 NGS 技术在生物制品开发中的其他应用 / 366
10.3.1 微生物鉴别 / 366
10.3.2 微生物污染检测 / 367
10.3.3 目的基因插入位点检测 / 369
第 十一 章 冷冻电镜技术在生物制品质量控制中的应用
11.1 冷冻电镜技术概述 / 372
11.2 冷冻电镜在基因疗法药物质量控制中的应用 / 374
11.3 冷冻电镜在细胞疗法药物质量控制中的应用 / 377
11.4 冷冻电镜在核酸疫苗和外泌体药物质量控制中的
应用 / 378
11.5 冷冻电镜在小分子药物质量控制中的应用 / 383
11.6 冷冻电镜在生物制品开发中的主要应用 / 384
11.7 行业趋势和应用展望 / 388
11.7.1 生物医药工业冷冻电镜应用需求 / 388
11.7.2 冷冻电镜技术应用展望 / 389
第 十二 章 生物制品外源因子检测与病毒安全性评估的
质量管理
12.1 质量管理体系的变迁 / 392
12.1.1 质量管理体系的变迁历程 / 392
12.1.2 医药领域中的质量管理体系 / 394
12.2 GMP 体系下的生物制品外源因子检测 / 397
12.2.1 生物安全检测机构的风险评估和质量保证体系 / 397
12.2.2 厂房与设施管理 / 406
12.2.3 物料和供应商管理 / 417
12.2.4 数据可靠性管理 / 419
12.2.5 检测方法的确认与验证 / 423
12.3 GLP 体系下的病毒清除研究 / 428
12.3.1 组织管理体系和关键人员职责 / 428
12.3.2 研究工作的实施 / 431
12.4 总结与展望 / 434
第 十三 章 生物制品外源因子污染：历史回溯、现状审
视与未来展望
13.1 达摩克利斯之剑：生物制品外源因子污染史 / 437
13.1.1 肇始之谜：早期的懵懂与危机初现 / 437
13.1.2 魅影之辨：曲折发展中的隐患积聚 / 438
13.1.3 累卵之危：产业链的脆弱与风险 / 440
13.1.4 体系之殇：现代生物制药的昂贵课程 / 443
13.2 以史为鉴：在不变与万变中淬炼安全基石 / 448
13.2.1 案例反思：Genzyme 杯状病毒污染事件 / 448
13.2.2 应对之变：教训书写的法规演进 / 452
13.2.3 技术的跃迁：从“看见”到“预见”的博弈 / 454
13.2.4 淬炼之路：Genzyme 事件驱动的反思与觉醒 / 456
13.3 未来的挑战与展望：构建主动防御的安全体系 / 458
13.3.1 新的挑战：隐匿的威胁与未知的风险 / 459
13.3.2 范式转移：构建未来安全体系的协同 / 461
13.3.3 结语：共筑全球生物制品安全共同体 / 462
附录一 缩略词 / 463
附录二 细胞系名称汇总 / 478
附录三 法规依据中英文对照表 / 480
参考文献 / 495
致谢 / 529
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